醫學院藥理所吳青錫助理教授團隊發現RNA調控失衡造成基因體不穩定的分子機制

藥理學研究所吳青錫助理教授團隊發現RNA解旋酶(helicase)DHX9會被小泛素蛋白修飾(SUMOylation)，小泛素蛋白修飾的DHX9能夠調節細胞的特殊核酸結構「R-loop」的平衡，進而維持細胞基因體穩定性(genome stability)，成果發表於卓越期刊Nature Communications。

人類細胞的遺傳物質–DNA，容易遭受各種內外在的威脅而產生損傷。若未適時修補損傷的DNA，則會導致基因突變與基因體不穩定性，最終造成癌症或其他疾病。當DNA進行複製、轉錄，或遇到複製壓力時會產生一種特殊的核酸結構，稱為R-loop。這是一種三股核酸結構，由RNA和DNA雜和(hybrid)，加上另一股游離的DNA所組成。R-loop核酸結構可說是兩面刃。在正常生理情況下，R-loops可幫助免疫球蛋白基因重組、促進同源染色重組修復DNA雙股斷裂、調控基因表現。另一方面，當R-loops數量失衡時，反而對細胞有害，會導致DNA損傷，最終導致癌症或神經退化性疾病。

DHX9是細胞內重要的RNA解旋酶，能調控RNA代謝，維持R-loop恆定。許多研究均證實DHX9在調控R-loop並維持基因體穩定有其重要性。然而，正常生理情況下，究竟DHX9如何參與R-loop的調節仍是個謎。此篇研究首次證明DHX9蛋白會被一種小分子蛋白–小泛素(SUMO2/3)所修飾，稱為小泛素化修飾(SUMOylation)。DHX9缺乏SUMOylation的細胞會發生DNA損傷和細胞死亡，原因之一就是RNA轉錄失調與R-loop在細胞內大量堆積，導致DNA損傷。該團隊進一步確認DHX9小泛素化修飾促進DHX9跟R-loop的結合，加強DHX9跟其它R-loop調節因子之交互作用，進而有效地避免R-loop過度堆積，維持R-loop的動態平衡與基因組穩定。此外，團隊也證實R-loop累積所造成的基因體不穩定特性，會讓癌細胞更容易被抗癌藥物如camptothecin（喜樹鹼）、cisplatin（順鉑）與hydroxyurea（羥基脲）所毒殺。此研究不僅說明DHX9 的小泛素化修飾對於細胞內R-loop平衡及維持基因體穩的重要性，更為發展抗癌新藥與精準治療提供新的方向。

作者群為楊秉澤博士候選人、劉玫吟博士（共同第一作者）、邱冠琳、簡郁玲、鄭慶安、陳育林、崔立妤、林耿如、臺大分細所朱雪萍老師、藥理所吳青錫老師（通訊作者）。感謝國科會、臺灣大學和臺大醫學院在經費上的支持。

研究全文：https://www.nature.com/articles/s41467-024-50428-4