臺大團隊揭示人類肝醣核心蛋白功能差異 助攻罕病治療新契機

肝醣是人體主要儲存能量型態之一，合成過程需由肝醣核心蛋白 (Glycogenin, GYG)、肝醣合成酶與分支酶共同協作。若相關基因突變，將導致肝醣儲積症 (GSDs)。其中 GYG1 基因突變造成的第 15 型肝醣儲積症 (GSD XV)，患者會因異常肝醣堆積而引發心肌病變。然而，與僅具單一 GYG 的嚙齒類不同，人類擁有 GYG1 與 GYG2 2種核心蛋白，其生理功能差異與病理機制長期未解。

臺大生命科學系教授蔡素宜研究團隊利用人類多能幹細胞 (hPSCs) 與 CRISPR/Cas9 技術，成功建立 GYG1 與 GYG2 缺失的疾病模型，並與中研院分生所夏國強老師合作結合冷凍電子顯微鏡 (CryoEM) 與生化實驗，首次在分子層面揭示2者的分工。團隊發現，GYG1 具有強烈的自我醣基化活性，作為肝醣合成的起始關鍵；相對地，GYG2 雖不具此活性，卻能在特定情境下抑制合成，並調控肝醣顆粒大小。團隊並透過將人類幹細胞分化到心臟、肝臟、神經與骨骼肌細胞，證明 GYG2 參與肝醣顆粒組裝的功能，並與 GYG1 協同維持細胞葡萄糖恆定。

透過此機制的發現，團隊並進行「假說驅動式藥物篩選 (hypothesis-driven screening)」，鎖定可能影響肝醣代謝的候選藥物，成功找到一種能抑制因 GYG1 突變導致的異常堆積並預防心肌病變的藥物。此成果不僅釐清人類2種 GYG 蛋白的獨特功能，也為 GSD XV 與其他肝醣結構異常疾病提供潛在治療策略，更展示人類多能幹細胞疾病模型在疾病機制解析與新療法開發上的潛力。

這項研究歷時7年多，從當時仍是大三學生卞毓中啟動探索，由碩士生陳靜柔與博士生翁子涵分別接力完成。團隊感謝國科會、臺大研究經費支持，以及中研院與臺大醫院的合作，使研究突破關鍵瓶頸。未來將持續推動基礎與臨床研究的緊密連結，期望加速轉化應用，造福更多病患。此重要成果已發表於國際期刊 Nature Communications。

期刊全文：https://doi.org/10.1038/s41467-025-61862-3
生命科學系蔡素宜教授實驗室：https://suyitsai.wixsite.com/website