臺大吳青錫助理教授團隊—闡明細胞在基因毒性壓力下維持基因體穩定性的分子機轉 刊登於 Nucleic Acids Research

臺大藥理學研究所助理教授吳青錫團隊首次揭示DNA損傷反應中關鍵的蛋白質激酶 (protein kinase) – ATR，藉由調控RNA解旋酶（helicase）DHX9，防止基因毒性壓力（genotoxic stress）所引起的基因體不穩定性（genome instability）的分子機制。成果發表於國際傑出期刊 Nucleic Acids Research。

人體數十億細胞的DNA每天都會遭受各種內源與外來的威脅（基因毒性壓力）而產生DNA損傷，若損傷未適時修補則會導致基因體不穩定性，此乃癌症及許多人類遺傳疾病發生的主要原因之一。ATR作為最關鍵的DNA損傷反應激酶，在遭遇基因毒性壓力時，會在特定的蛋白質加上磷酸根的修飾，稱為磷酸化。此修飾可激活蛋白質的功能，促使它們參與維持基因體的穩定。近年來的證據顯示，當DNA進行複製、轉錄時，基因毒性壓力會導致R-loop大量出現。R-loop是一種特殊的三股核酸結構，由RNA/DNA雜合（hybrid），加上另一股游離的DNA所組成。許多研究顯示細胞核內R-loop的異常堆積會造成DNA損傷，導致基因體不穩定性。

DHX9是細胞存活必需的解旋酶，能清除細胞內不正常的RNA/DNA雜合的結構。先前的研究顯示DHX9可減少R-loop的堆積，維持基因體穩定。然而，DHX9是如何被調控，其分子機制仍不明瞭。此篇研究首次證明當細胞遭遇基因毒性壓力時，DHX9的第321個氨基酸-絲氨酸會被ATR磷酸化，促進DHX9和DNA損傷反應的重要蛋白「RPA複合體」的交互作用，進而減少R-loop的堆積。有趣的是，當細胞表現無法被磷酸化的DHX9時，因為R-loop的累積所造成基因體不穩定，反而更易被有基因毒性的抗癌藥物如camptothecin、cisplatin與hydroxyurea所毒殺。因此，此篇基礎研究的關鍵成果除闡明ATR如何調控細胞內的解旋酶分子機轉，更為發展抗癌新藥或精準治療方式提供新的契機。

研究的作者群為劉玫吟博士（第一作者）、林耿如、簡郁玲、楊秉澤、崔立妤、臺大分細所朱雪萍老師。感謝臺大生化科學所冀宏源老師的協助以及國科會、臺灣大學、臺大醫學院對研究團隊的支持。

研究全文：https://doi.org/10.1093/nar/gkad973