臺大研究成果系列報導—醫學院 利用單細胞RNA定序找到新穎調控敗血症嚴重程度之基因 研究成果登上eLife

敗血症（sepsis）是由於宿主對感染反應失調，而引起危及生命的器官功能障礙，在重症監護患者中敗血症是最常見的死亡原因，即便近年發展許多新穎治療方法，其中包括直接對細胞激素進行拮抗，然而敗血症死亡率仍居高不下。長久以來科學家相信免疫調節失衡為造成器官衰竭與敗血性休克的元兇之一，然而人體內錯綜複雜的免疫反應使得相關研究舉步維艱，也使得敗血症治療策略發展受阻。

單細胞RNA定序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）技術，可以針對體內造成疾病的所有參與細胞，精細了解其單一角色或和其共作用細胞群體間的協作，是近年重要的技術之一。臺大醫學檢驗暨生物技術學系副教授蘇剛毅研究團隊利用此技術建立敗血症單細胞基因表達圖譜（gene signatures），闡明當宿主面對細菌刺激引發免疫反應時，基因表達改變如何傳遞信號使體內免疫分子路徑活化，以及說明不同免疫細胞間如何互相對話。進一步分析後，發現重要新穎因子－HLJ1蛋白－可藉由影響巨噬細胞與自然殺手細胞內IFN-γ（干擾素伽瑪）相關路徑活化，從而影響敗血性休克與死亡率。經由活體動物試驗，團隊進一步將帶有HLJ1的正常巨噬細胞移植到缺乏HLJ1基因的小鼠體內，發現其可透過增強IL-12與IFN-γ分泌，進而增加敗血性死亡的風險，其詳細作用機制如下：

1. 巨噬細胞受到細菌刺激後活化，導致HLJ1基因大量表現。
2. HLJ1促進適當蛋白質折疊的IL-12釋放出細胞外。
3. 大量釋放的IL-12，近一步刺激自然殺手細胞活化。
4. 過度活化的自然殺手細胞大量釋放IFN-γ細胞激素。
5. IFN-γ細胞激素正回饋作用在巨噬細胞上，放大上游IL-12的表現量。
6. 正回饋大量釋放的IFN-γ造成多重器官受損，甚至宿主死亡。

研究成果為敗血症提供嶄新治療策略，過去研究顯示細胞激素過度分泌為造成死亡主因之一，然而以往針對阻斷細胞激素的治療手段均以失敗告終，此研究發現若是移植HLJ1基因缺失的巨噬細胞，藉由調控上游機制，可顯著降低細菌內毒素引發的死亡，顯示細胞移植為一可能治療策略。此外，針對活細菌引發的敗血症，HLJ1缺失將使得細胞激素IFN-γ路徑活化下降，如搭配抗生素治療，更可大幅改善敗血症的存活率，此合併治療策略將為敗血症患者的治療迎來一線曙光。

本研究第一作者為醫學院醫學檢驗暨生物技術學研究所羅偉嘉博士，他認為本研究的單細胞定序技術結果，也提供未來在敗血性休克中免疫調控研究相關全面且深入的資料。此研究經費來自科技部，主要成員為臺大醫學院醫學檢驗暨生物技術學系與臺大醫院檢驗醫學部。

eLife論文全文：https://elifesciences.org/articles/76094