徐駿森教授研究團隊發現生化降解途徑的「殊途同歸」 榮登頂尖期刊ACS Catalysis封面

O-acetyl-ADP-ribose（OAADPR）是一種重要的細胞訊息小分子，參與包括基因默化（Gene silencing）調節、氧化還原反應（Redox signaling）調節與老化（Aging）等細胞功能。OAADPR分子於細胞環境，會有2״-和3״-的兩種同分異構物（isomers），即為乙醯基（acetyl group）是接在核醣的2號或3號氧上，由於分子間的非酵素性轉酯化反應（non-enzymatic intermolecular transesterification），會有接近等比例（48:52）存在。過去發現一種macro domain蛋白質家族的酵素具有2”-OAADPR去乙醯酶（deacetylase）的分子功能，可將2״-OAADPR轉換成ADP-ribose 。然而一個最基本的生物演化問題是，既然這兩種異構物能相互轉酯化且都穩定存在於細胞內，為何演化過程要獨選2״-OAADPR為酵素受質？換句話說，以3״-OAADPR為受質的酵素和降解途徑是不存在的嗎？

農化系/生化科學所/基因體與系統生物學程的徐駿森教授研究團隊，長期針對辨識ADP-ribose及其衍生物的macro domain蛋白質模組進行結構與功能的探討。例如2019年發表於國際頂尖期刊《Nature Communications》，以細菌macro domain的研究證實細菌也有poly-ADP-ribosylation修飾的新發現。研究團隊也從事數個包含MERS-CoV與SARS-CoV-2等病毒 macro domain的結構生化研究，在COVID-19肆虐之際，提供一個新穎藥物設計的標的與機會。此研究為研究團隊從大量macro domain蛋白質家族序列的演化分析結果發現一個獨特的真菌型macro domain次家族，於酵母菌為Poa1p蛋白，透過酵素反應配合質譜分析後，發現Poa1p具OAADPR去乙醯酶活性。深入分析Poa1p/ADP-ribose複合體結構發現，活性區域在立體化學空間上不利於2״-OAADPR結合與催化，因此推測Poa1p可能是獨特地對於另一個異構物3״-OAADPR具有受質特異性，而其他生化實驗顯示了Poa1p可能參與對核苷酸消耗反應的生理功能。此研究除了擴展過往對於macro domain功能的新見解外，也提供未來老化相關研究的新方向。

關於二個可自發性轉換的異構物，過去只找到其中一個的降解酵素，徐駿森教授做個比喻：「從傅鐘要走到行政大樓正門口，中間隔了一個花圃，過去大家只走左側，我們只是「理所當然」地認為右側也可以通行，這個發現也許可以說是生化降解途徑的殊途同歸吧。」此研究已於2021年9月3日刊登於由美國化學會所出版的催化領域國際頂尖期刊《ACS Catalysis》，並獲選為期刊封面。論文第一作者為今年畢業於基因體與系統生物學學位學程的邱奕志博士，共同作者為中研院化學所質譜核心設施曾美郡博士。

研究成果全文：Expanding the Substrate Specificity of Macro Domains toward 3”-Isomer of O-Acetyl-ADP-ribose

於2021年9月3日刊登於《ACS Catalysis》：https://doi.org/10.1021/acscatal.1c01943

期刊封面：https://pubs.acs.org/toc/accacs/11/17