癌相關纖維母細胞DNA甲基化組指數有效量化癌症患者腫瘤微環境的惡性程度

本校醫學院腫瘤醫學研究所與台大永齡健康研究院永齡學者蘇聖芳老師、臺大醫院胸腔內科何肇基醫師，以及中央研究院統計科學所李克昭院士和何昊博士後研究員等組成的研究團隊，於2021年8月16日在生物醫學研究頂尖期刊《臨床研究雜誌》（Journal of Clinical Investigation），發表癌症相關纖維母細胞DNA 甲基化組和轉錄組圖譜的研究，發現吸菸的人腫瘤微環境較惡性，肺癌病患在這較差的微環境下預後更不好，此研究亦榮登當期期刊封面。

腫瘤微環境（tumor microenvironment, TME）是指腫瘤細胞外的生長環境，由細胞外基質及多種非腫瘤細胞組成。如果把腫瘤細胞當作種子，腫瘤微環境就是蘊育腫瘤的土壤，參與腫瘤發生與生長、轉移、復發、抗藥性和逃脫免疫調控。其中，扮演關鍵角色的癌相關纖維母細胞（cancer-associated fibroblast, CAF），具有顯著病患個體上的差異（heterogeneity)，影響病患腫瘤的惡性與治療反應。為研究不同病患腫瘤微環境中的癌相關纖維母細胞，其表觀遺傳訊息與轉錄體調控之異常，在腫瘤惡性化促進能力的差異性與對臨床預後影響，研究團隊自非小細胞肺癌病灶組織中，經由初代培養技術，建立癌相關纖維母細胞與對應的正常纖維母細胞（normal fibroblast, NF）細胞庫。透過全基因 DNA 甲基化和基因表達高通量分析平台，開發一個有效的甲基化組/轉錄組資訊整合系統，並發展獨特的肺癌相關纖維母細胞跨平台分子圖譜資料庫，來研究DNA甲基化對腫瘤微環境的影響。

利用此資料庫結合病人臨床資料的相關性，研究團隊發現一組包括 54 個與吸菸相關的 DNA甲基化（CpG）位點，利用這些位點甲基化的加權總和，建立一個具有高靈敏度（sensitivity）和特異性（specificity）的甲基化指數（DNA methylation index for NF/CAF discrimination, 簡稱MIND)，可用來鑑別正常纖維母細胞與癌相關纖維母細胞的差異性，並可以對患者腫瘤微環境的惡性程度進行量化與分級，有效地評估病患的預後。MIND 指數成功預測了多個獨立肺癌病患族群的腫瘤復發之臨床預後，較高的 MIND 分數與病人較短的生存期有顯著相關。研究結果指出，吸菸除了會導致癌細胞本身的異常，而且可能會對周圍腫瘤微環境造成影響，並留下可供診斷與預測預後的基因甲基化變異痕跡。透過研究癌相關纖維母細胞的表基因特性，幫助對患者進行腫瘤復發風險評分，MIND 指數反映腫瘤微環境的惡性程度，並顯示此DNA甲基化圖譜在檢測個體患者癌前病變的潛力。

此研究是臺大醫學校區腫瘤醫學基礎研究與臨床的合作，結合中研院數理生物統計（Mathematics in Biology, MIB）團隊，運用大數據分析肺癌病人腫瘤微環境異質性及臨床應用的跨領域整合研究。精確的腫瘤微環境分級可以提供額外的病理訊息，作為癌症預後的參考，並為個人化精準醫療開闢更多選擇。研究成果將繼續用於發展表基因生物標誌於低侵入性液態檢體的分析應用，以協助癌症精準醫療。

這項研究由科技部個人計畫與中研院主題計畫共同資助。由美國臨床研究協會(American Society for Clinical Investigation）出版。

研究成果全文：DNA methylome and transcriptome landscapes of cancer-associated fibroblasts reveal a smoking-associated malignancy index
於2021年8月16日發表於《臨床研究雜誌》（Journal of Clinical Investigation）：https://doi.org/10.1172/JCI139552