醫學院毒理所蔡幸真老師開發肺癌免疫治療新策略 – 以DNA去甲基化藥物促進伽瑪-德爾塔T細胞抗癌療效

肺癌多年來一直是國人癌症死因的首位，超過一半以上的病患發現時已是晚期，儘管有化學治療、標靶治療與免疫治療等多種療法，晚期肺癌的五年存活率仍有改善的空間。近年來，癌症免疫療法為許多晚期肺癌病患提供新的治療契機，目前臨床上使用之免疫檢查點抑制劑，透過重新活化體內T細胞來對抗轉移的癌細胞，然而，仍有許多病人對免疫治療的反應並不理想，僅有少部分病人受惠。而新興的「免疫細胞治療」，採用病人本身的免疫細胞，於體外培養、擴增並活化後，再輸回病人體內對抗癌症，臨床上常受限於數量與活性不足，仍有許多問題尚待克服。

本校醫學院毒理所蔡幸真老師的研究團隊，結合DNA去甲基化藥物與人體內一種特殊的T細胞—「伽瑪-德爾塔(Gamma-Delta) T細胞」，研發出治療肺癌的新策略。Gamma-Delta T細胞為一種介於先天與適應性免疫系統的免疫細胞，與傳統的T細胞不同，辨識腫瘤不會受到白血球抗原(HLA)的配對限制，並具有迅速的反應能力，然而體內的Gamma-Delta T細胞數目稀少，且缺乏強化Gamma-Delta T與癌細胞交互作用的方法，過去被認為臨床應用性有限。DNA去甲基化藥物臨床上已被核准用來治療血癌，此藥物藉由去除DNA上的甲基化修飾，全面性的調控癌細胞內的基因表現，並可改變癌細胞表面的各種抗原蛋白表現量，但是此藥物對於固體癌（如肺癌）的療效不明，所造成之表面蛋白變化是否會影響免疫細胞之作用並不清楚。

蔡老師所帶領的研究團隊經過數年的研究發現，肺癌細胞經過DNA去甲基化藥物(Decitabine)治療後，重整細胞骨架排列，並增強癌細胞表面黏附分子的表現，在Gamma-Delta T與癌細胞之間形成穩定的「免疫突觸」，大幅提高Gamma-Delta T的精準殺傷力。研究團隊經多種體外細胞與動物實驗測試，證實以DNA去甲基化藥物治療肺癌細胞後，可顯著的增強Gamma-Delta T細胞之腫瘤毒殺作用，並能延長肺癌實驗小鼠之整體存活率。團隊更進一步發現，免疫突觸上之一種黏附分子ICAM-1與細胞骨架蛋白F-actin的聚合，於去甲基化藥物對於Gamma-Delta T的增強作用扮演關鍵的角色。此外，蔡醫師的研究團隊分析了數百名國內外肺癌病人的腫瘤組織全基因體，以大數據運算找到一組含有33個基因的基因印記(gene signature)，可以協助預測肺癌病人對於免疫細胞治療的感受性，找到適合接受表觀遺傳藥物與Gamma-Delta T細胞協同療法的病人族群，為精準免疫治療奠定基礎，期能造福更多晚期肺癌的病患。

除了肺癌之外，以去甲基化藥物助攻之Gamma-Delta T細胞療法，未來亦可能用於治療其他癌症，如大腸癌、卵巢癌等。Gamma-Delta T細胞可與免疫檢查點抑制劑療法合併使用，或是用於對現行免疫療法有阻抗性的病患。再者，由於Gamma-Delta T細胞不需透過白血球抗原(HLA)來辨識癌細胞，為少數可以應用於異體移植的免疫細胞，細胞來源不限於病人本身。另外，亦可利用基因工程的方式，製成嵌合抗原受體重組Gamma-Delta T細胞 (CAR-Gamma-Delta T)，將來有助於開發各式創新的免疫治療策略，建立新的癌症治療準則。本突破性成果具有高度的臨床應用性，於4月12日發表於國際知名期刊《自然通訊》(Nature Communications)。原文連結：https://www.nature.com/articles/s41467-021-22433-4

蔡幸真老師本身為臺大醫院胸腔內科主治醫師，自臺大醫學系畢業後，於臺大醫院接受完整之住院醫師與專科醫師訓練，隨後至約翰霍普金斯大學醫學院取得細胞分子醫學博士學位，精研於癌症之表觀遺傳研究與免疫治療。大家可以透過蔡老師實驗室的網頁進一步了解她的研究：http://tsailab.cm.ntu.edu.tw