從雞皮疙瘩發現生髮密碼 臺大跨國團隊分析毛囊幹細胞調控與毛髮再生的機制登國際頂尖期刊《Cell》

頭髮在人類具有重要的社交功能，掉髮不僅可能造成外表上的改變，也會影響到當事人的心理。發展生髮的藥物及治療方法，一直是再生醫學研究上重要的議題。毛髮具有週期性再生，而毛髮的再生需要毛囊幹細胞的活化。臺大跨國研究團隊透過幹細胞的基礎研究，將引領發展新的治療方法與標的。

由科技部、臺大醫院以及台灣生技醫藥發展基金會(TBF)的支持，臺大「發育生物學與再生醫學暨研究中心」副主任，也是醫學工程系特聘教授暨臺大醫院皮膚部主治醫師林頌然教授領導的研究團隊，與美國哈佛大學臺籍學者許雅捷(Ya-Chieh Hsu)透過跨國研究合作分析毛囊幹細胞的基礎調控機轉，找到毛囊幹細胞調控與毛髮再生的新密碼，以及可能的新治療標的。研究成果於八月六日獲登國際頂尖期刊 《細胞》(Cell)。

林頌然教授表示： 研究團隊從雞皮疙瘩現象分析「豎毛肌」及毛髮直立的機制，發現了在寒冷時，交感神經會高度活化，此時除了可以刺激豎毛肌收縮產生雞皮疙瘩之外，毛囊幹細胞活性也會同時被提升，具有加速毛髮再生以增進保溫的功能。這也可以解釋何以寒帶動物如北極熊等有著豐厚的皮毛。

冬天一陣冷風，全身不禁就會起雞皮疙瘩(goosebumps 或 piloerection)，主要是因為冷風刺激交感神經使豎毛肌(arrector pipi muscle, APM)收縮及毛髮直立，可以留住體表更厚的一層空氣，形成更好的冷空氣絕緣體。此外，豎毛功能也具有防敵效果，動物遇到危險或受到驚嚇時，也會本能立起體毛使身形看起來變大，以對抗可能的敵人(例如貓)。具有體刺的動物(例如刺蝟與豪豬)，遇到危險時也可立起體刺，防衛敵手的攻擊。這些本是哺乳動物對抗外敵與禦寒的重要機制。類似的豎毛功能，對於鳥類的飛行、求偶及禦敵也相當重要。

他們同時發現，交感神經除了促成毛囊幹細胞的活性與毛囊豎毛肌的運作有關外，也與毛髮生長的作用息息相關。此交感神經-豎毛肌-毛囊幹細胞單位在一般生理環境下，交感神經可降低豎毛肌的休眠因子基因foxp1 and fgf18之表現，使其活化門檻降低，以裝備毛囊幹細胞進入較易活化的狀態。一旦毛囊失去交感神經後，毛囊幹細胞會進入深度休眠狀態，毛髮會停滯在冗長的休止期，不易再生。

因此，在寒冷時，交感神經會高度活化，此時除了可以刺激「豎毛肌」收縮產生雞皮疙瘩之外，「毛囊幹細胞」活性也會同時被提升，加速毛髮再生，以增進保溫功能。

他們並進一步探索在皮膚發育過程當中，此「交感神經-豎毛肌-毛囊幹細胞」單位之間的機制如何建立。他們發現在胚胎皮膚內，毛囊會最早發育，並在毛囊內形成毛囊幹細胞。隨後毛囊幹細胞所產生的衍生細胞會分泌一種訊息傳遞因子，叫做「音速刺蝟因子」 (sonic hedgehog)，來打造適合的微環境，以誘導「豎毛肌」在毛囊周圍發育。豎毛肌發育完成之後，會誘導「交感神經」朝向豎毛肌生長。因為成束的豎毛肌的起點緊貼毛囊幹細胞，交感神經會在此處同時伸出神經纖維來支配毛囊幹細胞，導致此三源結構之形成。

此研究解釋了交感神經如何在發育時，建立同時支配豎毛肌以及調控毛囊幹細胞的功能；另一方面，在動物成體之後，交感神經也高度依賴豎毛肌提供的結構支撐功能。因此，三者的關係是互相影響的，因為，他們發現一旦毛囊失去豎毛肌，交感神經也會自毛囊附近退離。

研究團隊進一步發現，此時不僅雞皮疙瘩的功能消失，毛囊幹細胞也會進入深度休眠而使毛髮陷入長期休止。也就是說，交感神經與毛囊幹細胞的活性之間的關聯也是毛髮生長的密碼！

過去的研究也發現，雄性禿病人的禿髮處也可以看到豎毛肌消失。因此，交感神經可能也與雄性禿的病理機轉相關。而另一群病人，因為感染發炎或是手術而導致身體半側交感神經興奮，也有此半側毛髮過多的情形。本研究也提供了這些多毛疾病的可能原因解釋。

研究團隊另一突破性的發現，是解釋交感神經如何調控幹細胞的機制，交感神經在接近毛囊幹細胞處，會形成類似神經突觸的結構 (synapse-like structure)。此結構可以使交感神經有效率透過釋出正腎上腺素(norepinephrine)，精準刺激毛囊幹細胞的活性。在體內神經突觸的結構，過去只發現存在神經與神經的交界，或是神經與肌肉的交界。這是首次發現類似神經突觸的構造，可以用來調控體內的幹細胞。他們也發現毛囊幹細胞是透過ADRB2受體接受交感神經訊號，進而啟動毛囊再生。

此一研究也有助於藥物研發。實驗中透過利用小分子藥物來活化ADRB2受體，也可成功活化小鼠毛囊及以及培養的人類的毛囊幹細胞。因此透過調控ADRB2受體或是其下游的分子途徑，將有潛力作為開發生髮藥物的新標的。

本校參與此研究的人員包括此論文的共同第一作者博士後研究員陳志龍博士、臺大醫院醫學研究部細胞治療中心助理研究員范邁儀博士、以及醫學工程研究所林大畬研究助理。哈佛大學以外，參與此研究另包括來自洛克斐勒大學Janelia Research Campus of Howard Hughes Medical Institute以及瑞士的學者；臺大醫院醫學研究部第二及第八共研，提供研究技術支援；臺灣大學基因體暨精準醫學中心基因轉殖動物核心實驗室，協助進行小鼠基因轉殖。團隊也感謝臺大醫院、科技部以及台灣生技醫藥發展基金會(TBF)的支持。