分子醫學研究所徐立中團隊論文成果發表《Nature Communications》

醫學院分子醫學研究所徐立中副教授的研究團隊日前發表創新論文，首度揭開ZNRF1泛素連接酶(Ubiquitin ligase)透過細胞中小窩蛋白-1(caveolin-1)調控第四型類鐸受器(TLR4)所引發的發炎反應，此新發現對研發發炎相關疾病的治療提供了新方向。該論文於2017年6月8日刊登於國際知名期刊「自然通訊」(Nature Communications)。

先天性免疫系統(innate immunity)是生物體內抵禦外來病原體入侵的第一道防禦機制，且在活化適應性免疫(adaptive immunity)亦扮演必要功能。TLR4是先天性免疫系統的主要成員之一，一旦免疫細胞的TLR4辨識到病原體上特異結構，會引起強烈發炎反應並分泌多種細胞激素，幫助人體對抗入侵的病原體。當宿主清除病原體，TLR4訊息傳導需轉換此促發炎(pro-inflammatory)狀態成抗發炎(anti-inflammatory)狀態，以緩解發炎反應(resolution)及促進組織修復，進而恢復生物體生理恆定。然而，如何循序調控TLR4引發免疫反應目前仍然不是十分清楚。

徐老師實驗室長期研究先天性免疫細胞中訊息傳導以及發炎反應調控。實驗室博士生李志元醫師及賴亭諭利用系統性分析TLR4活化基因，發現泛素酵素蛋白ZNRF1參與調控TLR4引發免疫反應，李醫師及賴博士接著設計一連串實驗發現ZNRF1是藉由直接調控caveolin-1蛋白的量而影響TLR4下游Akt-GSK3β訊息傳導的活性，進而調控不同細胞激素的生合成，使宿主在病原體感染初期能調整為促發炎(pro-inflammatory)狀態，以抵禦病原體感染。而在小鼠的敗血症動物模式也證實ZNRF1在調節發炎反應的生理功能。本篇論文揭示了一個新的調控TLR4所引發的發炎反應的機制，並揭露caveolin-1如何負調控TLR4訊息傳遞的詳細機轉。

徐老師表示，發炎反應的失調會引發很多疾病，例如感染症及敗血症，而許多文明病如糖尿病、發炎性腸道疾病及自體免疫等，也都與慢性發炎有高度關連。因此，此研究成果在未來研發治療敗血症和發炎相關疾病可提供一些新的方向和策略。除此之外，caveolin-1已被報導在癌症和很多生理功能扮演重要的角色，而泛素化(ubiqutination)是調控其蛋白質表現量的一個重要機制，但一直不清楚其調控的泛素連接酶。此論文是第一篇報導泛素酵素蛋白ZNRF1可以直接泛素化及降解caveolin-1，未來也可繼續驗證ZNRF1在癌症和其他相關疾病所扮演的角色。除兩位共同第一作者外，其他作者包括蔡孟昆教授、周志璋博士、游益興博士、碩士生何育信、博士生張詠淇及林祐聖。本研究由行政院科技部、國家衛生研究院及臺大共同支持。參考網站: https://www.nature.com/articles/ncomms15502

The ubiquitin ligase ZNRF1 promotes caveolin-1 ubiquitination and degradation to modulate inflammation.
Lee CY, Lai TY, Tsai MK, Chang YC, Ho YH, Yu IS, Yeh TW, Chou CC, Lin YS, Lawrence T, Hsu LC.