癌轉移非隨機發生 而是可被預先決定
Exosomes & Integrin 共舞 精準預測癌症轉移機制成果榮登《Nature》期刊

臺大植微系沈湯龍副教授兼生技中心副研究員參與美國康乃爾醫學院由Dr. David C. Lyden 實驗室所主導的國際團隊研究，發現腫瘤細胞在轉移前會大量分泌可進入血液循環的奈米級exosomes (胞外泌體)，透過其上呈現特定的 integrin 受體蛋白，可展現出對不同器官組織專一性的偏好，並將exosomes 內的生物分子傳送並改變遠端器官; 因此，可在癌細胞開始轉移前即形成了適合癌細胞轉移和生長的微環境，並且提供了癌轉移的組織器官趨性。證明癌轉移非隨機隨地發生，而是可被預先決定。

此項傑出研究歷經近三年的努力，於今年10月28日首次公開發表於國際頂尖期刊《Nature》的 online。沈湯龍老師同時列為該論文的共同第一作者。這項成果共有美國、臺灣、西班牙、葡萄牙、德國、挪威和日本等國共12個研究單位共同合作發表和分享，並於記者會當日越洋連線第一作者。

癌症轉移是導致癌症病患死亡的最主要原因，因此，癌症轉移的研究，一直是科學家探索的重要問題之一。然而，在全身亂竄的癌細胞，是否可能預測它的轉移位置，以便更早期和精確的進行治療嗎？

臺大植微系副教授沈湯龍參與美國康乃爾醫學院國際研究團隊，已成功發現癌症轉移的分子機制。突破性的研究成果於今年 (2015) 九月獲得國際頂尖雜誌《自然 (Nature) 》接受，並且於 10月28日先於該雜誌的線上刊登。

沈湯龍副教授解釋，該研究的結果乃第一次闡釋了英國外科醫生 Stephen Paget 於1889年所提出的癌症轉移「種子與土壤」(Seed and Soil) 理論 -- 即癌轉移並非隨機隨地的發生；癌細胞如同種子 (seed) 需要在已施肥的組織環境 (soil) 中才能適合癌細胞進行轉移和生長。

其機制在於，原位腫瘤在進行轉移前，會先行釋放大量可幫助轉移的肥料，包裹在奈米級的胞外泌體exosomes之中; 並且透過其表面上所呈現的 integrin 蛋白受體 (如α 並且 或 α或並且 integrins)，就如同包裹上的郵遞區號 (zip code) 一般，將 exosomes 進行特定器官組織位置的運輸 (例如從原位乳癌處送達至肝臟或肺臟)。本論文另一第一作者, Dr. Bruno Costa-Silva, 也進一步提道：「Exosomes 不僅具備特定器官的趨向性, 同時也展現對特殊類别細胞的靶向性。」

這也就是說，癌細胞會分泌具有功能性的分子，並經由exosomes專一的傳遞至身體內特定的其他遠端組織，促使該遠端組織形成適合癌細胞轉移的微環境 (pre-metastatic niche) ，就如同該遠端組織已產生適合癌細胞 (seed) 生長的土壤環境（soil）。論文第一作者, Dr. Ayuko Hoshino 强調道 :「Exosomes 會遠比癌細胞更早到達癌症轉移臟器, 顯示 exosomes 本身具備這種建立適合癌轉移環境 (soil) 的功能。」

所以，原位腫瘤所分泌的exosomes，其中攜帶的訊息分子， 即integrin 蛋白受體，具有決定癌細胞轉移到何種不同器官組織的能力，該研究即是發現這種器官趨性 (organotropism) 的訊息分子。

因此，分離及測量臨床病患血液的exosomes，即可能應用於癌症轉移的早期預測，並可進一步針對這些位於癌症 exosomes上的integrins 蛋白受體發展抑制癌症轉移的抗癌藥物，以利提早為癌症轉移做預防。

正如文章通訊作者, Dr. David Lyden 闡述道：「這一研究的重要意義在於, 我們提供了一種新的方法來鑑定哪些癌症病患有可能發生癌轉移。因此不必等到癌轉移晚期, 我們即可為早期病患採取預防性措施以期達到防止癌轉移的效果。這項研究確實改變了對癌症病患的治療模式。」(原文：The integrin expressing profile on tumor exosomes can help predict which patients will develop metastasis and determine the specific organ site of metastasis. Thus, preventive therapies can be initiated to prevent metastatic disease in patients with cancer.)

沈湯龍副教授同時兼任臺大生技中心副研究員，他於2012/8/1-2013/7/31 獲國科會（現科技部）補助短期人員出國研究計劃，前往美國康乃爾大學醫學院 (Weill Medical College of Cornell University)，由 Dr. David Lyden 教授 (Stavros S. Niarchos Professor in Pediatric Cardiology and Pediatrics and Cell and Developmental Biology) 所主導的國際團隊實驗室進行該主題的研究，由於沈湯龍老師對於 integrin 的訊息傳遞在癌症轉移的研究長期的投入，因此是本研究不可獲缺的角色，特別是對該研究主題的實驗規劃和具體成果的討論，有重要的貢獻。
在美國的研究期間，主要是與該研究室的日本籍的博士後研究員 Dr. Ayuko Hoshino共同以乳癌轉移為模式進行該研究。雖然沈湯龍老師出國研究計劃期滿回國，仍然持續以有限資源進行國際合作。並且該研究室另一名巴西籍的研究員 Dr. Bruno Costa-Silva 以胰臟癌的轉移模型投入該研究主題進行協助，使得該研究主題有更充足的實驗結果而加強了論述。

該研究歷經三年的努力，於今年 (2015) 九月獲得國際頂尖雜誌《自然 (Nature)》 的發表接受，並且於10月28日先於該雜誌的線上刊登。本校沈湯龍老師同時列為該論文的共同第一作者。

這項成果共有美國、臺灣、西班牙、葡萄牙、德國、挪威和日本等國共12個研究單位共同合作發表和分享。顯現國際合作的重要性和趨勢。該論文線上發表後，立即於 Nature: News & Views (Organ-seeking vesicles) 以及 Bioquick News (Cancer-derived exosomes with specific integrin “Zip-Code” signatures target and prime specific organs for later metastasis; new work supports century-old “Seed & Soil” hypothesis for metastatic organotropism) 也爭相報導此一突破的研究成果。

論文連結：Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis. Nature (2015)doi:10.1038/nature15756 此外，沈湯龍老師研究室最近也有以 An EGFR/Src-dependent β4 integrin/FAK complex contributes to malignancy of breast cancer 為題的研究論文也於今年11月9日發表在 Nature Publishing Group 的優良期刊 Scientific Reports，內容也是探討 integrin 在癌細胞內調控轉移的成果，與本篇 Nature 陳述 integrin 於癌症轉移的結果相呼應。

何謂 exosome?

Exosomes (胞外泌體)為一種細胞分泌至胞外的微小囊胞 (vesicles)，由雙層脂膜 (lipid bilayer) 所組成，大小約為30-100nm 直徑，內含複雜生物分子，包括氨基酸、蛋白質核酸（mRNAs, microRNAs, DNAs等）、及許多細胞代謝產物等。許多的研究顯現，這些於exosome 內生物分子仍然具有生物活性。 而exosomes不僅在組織內，也可進入到血液中進行長距離的運輸，來達到細胞組織間系統性溝通和訊息轉移的功能。相對於許多細胞激素等生物分子直接溶於血液中，exosomes提供了具保護性 (protective) 和高密度 (enriched) 的生物分子運輸和敏感度。近年來，癌症exosomes被發掘俱有重要腫瘤進程的角色，特別在癌症轉移時對於免疫發炎反應、前轉移微環境 (pre-metastatic niche)、癌症轉移趨性（organotropism）等扮演關鍵性的角色。