2015年中研院年輕學者研究著作獎 – 以LINE一窺生物心理學與心智研究的奧妙

(文：賴文崧副教授)

人跟動物有何不同？人為何有精神疾病？動物會有精神疾病嗎？精神疾病該如何治療？這些都是自己從小到大一直很感興趣的問題，這些疑惑也一路吸引我踏入心理學的研究，希望有一天能夠透過解答這些問題進而瞭解心智（mind）的運作。什麼是心智？英國哲學家 George Berkeley 在三百多年前給了一個有趣的答案。他說：「What is mind? No matter. What is matter? Never mind.」。三百多年後諾貝爾獎得主 Eric Kandel 在2004年哥倫比亞大學250週年校慶的公開演講中則說到：「The biology of the mind will be as important scientifically to the 21st century as the biology of the gene was for the 20th century.」。他在2009年也提到：「Understanding the biology of mental illness would be a paradigm shift in our thinking about mind……. it would also tell us more about who we are and how we function.」。的確，我們正處於一個探討心智功能的關鍵時代，也正位在瞭解心智運作與精神疾病典範轉移的年代。如同美國總統 Barack Obama 在2013年提到：「As humans we can identify galaxies light years away, we can study particles smaller than an atom, but we still haven’t unlocked the mystery of the three pounds of matter between our ears. 」。他的這一段話著實地一語道破我們目前對於大腦及神經運作機制的瞭解仍然相當有限的現況。但近二十年來在心理學家/神經科學家等相關領域及跨領域學者們的不斷努力下，我們已經逐步邁入探討「The biology of the mind」的世紀了。我所感興趣的生物心理學則是扮演承先啟後及跨領域結合的重要關鍵角色。

什麼是生物心理學（biopsychology）？這個學科結合了生物學與心理學，以科學的方法探討行為與不同心理狀態（含正常與病態）背後運作的神經機制。這門科學又被稱為心理生物學（psychobiology）、生理心理學（Physiological Psychology）、神經心理學 （Neural Psychology）、或是行為神經科學（Behavioral Neuroscience）。這個研究取向其實由來已久，一般人比較知道心理學之母是哲學，但通常不知道心理學有個「嚴父」- 生理學，嚴苛又不大好相處，心理系的學生多半對這門必修課又敬又畏，但這門科學卻是瞭解心理現象背後大腦神經機制的關鍵，也是心理學連結社會科學與生命科學的樞紐。抱持對生物心理學的好奇與渴望，我在國內外接受了完整的基礎與學術訓練後，於 2006 年返國任教於國立台灣大學理學院心理學系，同時成立我們的實驗室-整合神經科學與行為學實驗室 (Laboratory of Integrated Neuroscience and Ethology, LINE)。研究主軸在於探討心智運作的神經與生物心理機制，特別是透過病態與正常的心智運作歷程來探討內在心理/神經系統與外在行為表現的因果關係與運作機轉。研究議題涵蓋探討異常的精神疾病之大腦神經機轉，以及正常狀態下的社會學習與記憶的行為神經機制。期盼藉由這兩個方向的研究來逐步瞭解心智運作的生物心理機制，進而瞭解心智與大腦功能。近期實驗室研究重心包含以下四個議題：（1）以基因轉殖小鼠為模式探討精神分裂症（已於 2014 年正名為思覺失調症）相關候選基因之生物心理功能以及致病機轉；（2）以小鼠及人類探討高階認知功能及酬賞決策歷程；（3）結合基礎研究進行臨床前期精神疾病藥物的篩檢與測試；（4）探討社會學習與記憶之行為與神經機制。由於不同的研究方法與研究對象有不同的優點但也有不同的不足之處，為避免「瞎子摸象」式地以偏概全，我們的研究嘗試以跨領域整合的研究取向，結合不同方法與技術來回答問題，我們實驗室也是國內外少數整合性且橫跨不同物種進行研究的實驗室。我們的研究對象主要以實驗動物（包括小鼠及倉鼠）為核心，一邊將研究結果推展至人類應用層面，與台大精神科胡海國教授及劉智民醫師團隊合作共同研究精神疾病病患；另一方面也深入至神經細胞層次進行研究，與台大植微系沈湯龍老師、台灣師大王慈蔚老師、及法國波爾多大學 Dr. Vincent Studer 等學者共同合作，以神經細胞來探討現象背後的分子生物機制。過去幾年間，在科技部、台大校方、理學院及心理系等各方的協助與支持下，我們除了建置了充足的動物飼養照護核心設備與空間外，也逐步建立了一系列動物行為操作與量測設備、活體大腦電生理記錄設備、組織切片染色設備、及生化分析設備等，同時光遺傳學（optogenetics）相關設備也將逐步到位。雖與經費與人手充裕的先進實驗室相比，我們實驗室尚有很多需加強的部分，但我們的軟硬體設備與研究潛力已經具有一定的國際競爭力與能見度。

這次很榮幸在眾多優秀年輕學者中能有機會脫穎而出成為今年 16 位獲獎人之一，榮獲 2015 年中央研究院年輕學者研究著作獎（人文與社會科學領域）。這份榮耀除了是對我們研究方向的一大鼓勵外，也是對我們實驗室研究成果的肯定。特別感謝中研院與各階段審查委員能以學術專業及開闊的胸襟支持跨領域的研究。我們實驗室近五年共有 19 篇期刊文章發表（詳細內容請見實驗室網頁http://www.psy.ntu.edu.tw/LINE/），研究議題涵蓋上述四個方向，這些著作都是歷屆學生與助理們，以及合作夥伴們大家一起努力的心血結晶。例如我們有一線的研究是以倉鼠攻擊行為來研究霸凌與觀察學習，這部分的研究成果已經發表在國際期刊上，這次也獲得相關新聞媒體以「證實霸凌傷心 賴文崧盼找信心靈藥」為題來特別報導。此次申請過程中有些可惜地只能就近期的研究成果中挑選出三篇著作來當作代表作（詳見中研院得獎人介紹相關網站http://daais.sinica.edu.tw/download/jriaaward/2015-human05.pdf），這三篇著作是以小鼠模式去研究思覺失調症/精神分裂症的致病機轉與治療。但老鼠也會有精神分裂症嗎？這個問題不僅大家很好奇，甚至少部分心理系的老師或精神科醫師也不清楚該如何用動物去研究精神疾病？思覺失調症，是一種嚴重的心理疾患及心智功能障礙，好發於青春期後期或成年人早期，全世界不同人種的罹病率大約都是百分之一左右。主要臨床症狀可以概分為正性症狀（包括幻聽、妄想、思考扭曲、及混亂或僵直的行為等）、負性症狀（包括表情平淡、思考或語言貧乏、生活及社會退縮等）、及認知症狀（包括注意力缺失、工作記憶受損、執行功能不佳等）。這個心智疾患跟絕大多數精神疾患一樣，主要根據病患自我陳述及臨床觀察到的行為與現象等，參酌精神疾病與診斷標準（DSM-V）來下診斷。

因此這是依據人類異常的標準來診斷的精神疾病，除非老鼠會說話或是有人聽得懂動物說話，不然如幻聽或妄想等人類病患主訴很難在動物身上證實。所以除非我們先定義出診斷老鼠精神疾病的標準，不然老鼠應該沒有人類定義的這種屬於人類的精神分裂症。雖然如此，基於演化上的共通性與保留性，人類與老鼠還是有一些共通或類似的行為或症狀，可以用來評估在特定功能上不同程度的心智功能受損。例如前脈衝抑制（prepulse inhibition）是一種用來評估外在訊息進入大腦引發驚跳反射的篩選歷程是否受損的行為作業，這種跨物種的反射行為在人類及大小鼠身上都可以量測得到，可以當作跨物種行為功能評估的作業，也常用於評估思覺失調症病人及小鼠對外在刺激的感覺運動門控功能（sensorimotor gating function）。事實上，我們目前對精神疾病病源學的瞭解仍然相當有限，也因此對於大多數精神疾患的治療往往是治標不治本或是不知其所以然。近十幾年來歸功於人類基因圖譜解碼，以及人類遺傳學及流行病學等領域的新興研究發現，我們已經找到若干與精神疾病的致病與發病有關的先天因子（基因）與後天（環境）因子，以及這兩個因子的交互作用。也透過病患、家族與正常人的基因比較找到若干與思覺失調症相關的候選基因，但其真正的因果關係有待進一步的釐清與確認。基因轉植小鼠及實驗動物模式則適時地提供了一個與人類遺傳學發現互補且可以直接驗證因果關係的研究平台，透過直接檢驗剔除特定候選基因的小鼠或過度表現特定候選基因的小鼠為模式，藉以釐清這些基因或外在環境操弄（如吸毒、病菌感染、壓力等）如何對小鼠行為及大腦神經活動造成實際的干擾或影響，進而找出其致病的機轉並嘗試研發有效的治療藥物。也期盼透過不同領域間跨領域的結合，為精神疾病與心智研究開展出新的方向。

這一系列三篇代表著作就是植基於這樣的概念上，主要從探討異常心智功能為出發，以基因轉殖小鼠為模式，透過跨領域整合來檢驗特定的致病假說，探討思覺失調症之致病機轉、行為與認知功能異常、以及神經心理藥物治療，進而瞭解心智運作的神經機制及指引可行的治療方向。第一篇著作於 2014 年發表在國際間研究思覺失調症頂尖期刊之一的 Schizophrenia Bulletin，這篇研究結合先天的基因缺損（Akt1，思覺失調症候選基因之一）與後天環境的甲基安非他命藥物濫用，從行為表現、大腦神經型態與活動、與大腦電生理記錄等層次，共同探究這兩個因子如何在不同性別上造成思覺失調症相關神經病理與行為功能缺損，也證實雌激素的保護效果。第二篇著作於 2014 年發表在行為神經科學的重要期刊Frontiers in Behavioral Neuroscience，主要依據台大醫院精神科胡海國教授與劉智民醫師團隊的人類遺傳學研究成果，以臺灣人族群中找出的另一個思覺失調症候選基因 Neuregulin 1 為標的，從美國自行引進並建立帶有這個基因缺損的小鼠為模式，設計一系列的實驗來探討這個基因中特殊的片段異常如何造成思覺失調症相關行為與認知功能的缺損，同時找到相關連的腦區及關鍵的神經傳導物質，並使用一種特殊抗癲癇藥物來回復觀察到的行為與認知功能異常。

此外，由於我們團隊與實驗室在思覺失調症小鼠模式上的研究逐漸獲得各方肯定，我們受邀在研究藥物開發與設計的國際重要期刊Current Pharmaceutical Design 上撰寫一篇回顧文章，同時介紹我們實驗室近期的相關成果。這一篇著作著重在介紹與回顧思覺失調症當前重要的假說、相關基因小鼠模式、小鼠行為作業及篩選標準、以及推薦若干具有研發潛力之小鼠模式及篩選具潛力之治療藥物。同時我們實驗室也已經建立一系列評估行為功能與認知表現的小鼠作業，逐步嘗試將基礎研究與精神疾病臨床藥物開發作結合，提供一個臨床前期藥物篩選與測試的產學合作平台，目前正進行合作計畫並提供國內廠商技術服務。

在人類探索心智運作的悠久歷史中，自己有幸能參與其中，有機會嘗試結合新的觀點與跨領域的技術一窺心智運作的奧妙。很珍惜能與一群優秀的學生與合作伙伴們一起努力，也很感謝台大提供經費與空間的支持。特別謝謝楊校長、陳副校長、理學院劉緒宗院長、吳俊傑副院長、梁庚辰教授、謝豐舟教授、嚴震東教授、閔明源教授、陳志成副研究員、胡海國教授、劉智民醫師、謝明憲醫師、黃宗正醫師、沈立言教授、曾宇鳳教授及 DAOI 團隊、徐永豐老師、沈湯龍老師、以及心理系師生及同仁們的長期支持與協助。也非常謝謝我在康乃爾大學博士班的指導老師 Robert Johnston以及我在哥倫比亞大學醫學中心進行博士後研究的良師益友 Joseph Gogos，沒有他們就沒有我今天的研究。感謝這一路上給予指導、支持、與協助的師長、研究先進與家人朋友們，也要特別謝謝所有參與整合神經科學與行為學實驗室跟我一起披荊斬棘探索未知領域的歷屆學生與實驗室伙伴們，很珍惜能與你們一起學習與成長。由衷感謝並與父母家人、師長好友、學生伙伴們一同分享這份榮譽與肯定。在歷經一番風雨過後，這份鼓勵彌足珍貴。也期盼有更多同好與學生一起參與探索心智活動神經機制的行列。

2015 中央研究院年輕學者研究著作獎介紹：

中央研究院自 1996 年起頒授「年輕學者研究著作獎」，獎勵國內年輕學者深入思考，從事前瞻性與創新性的研究，並發表優秀著作。連續 20 年來這項甚具激勵作用的獎項，已為國內外培育出許多傑出研究人員，充分彰顯其學術意義。今年「年輕學者研究著作獎」頒獎典禮於 6 月 2 日舉行，由翁啟惠院長主持。陳建仁副院長、王汎森副院長及王瑜副院長與會。

今年共計 16 位來自不同領域且有傑出研究成果的得獎者，每位可獲頒獎金新臺幣 20 萬元、研究獎助費新臺幣 30 萬元以及獎牌。頒獎典禮中每位得獎者並以 5 分鐘簡介其著作。

本屆年輕學者研究著作獎共有121件申請案：數理科學組 53 件、生命科學組 29 件、人文及社會科學組39件。申請案件皆經過各分組預審、初審、複審程序，再送三組聯席審查委員會討論，始決議得獎名單。今年獲獎年輕學者名單如后（依姓氏筆畫排序）。

數理科學組（6人）：吳卓諭（交通大學電機工程學系副教授）、邱雅萍（臺灣師範大學物理學系副教授）、楊得年（中央研究院資訊科學研究所副研究員）、楊舒芝（國立中央大學大氣科學學系副教授）、鄭彥如（國立交通大學應用化學系教授）、灰野禎一（中央研究院物理研究所副研究員）。

生命科學組（5人）：王忠信（中央研究院生物多樣性研究中心助研究員）、中村友輝（中央研究院植物暨微生物學研究所助研究員）、陳韻如（中央研究院基因體研究中心副研究員）、彭致文（慈濟大學醫學科學研究所教授）、譚賢明（長庚大學生物醫學系副教授）。

人文及社會科學組（5人）：王仁俊（國立中正大學哲學系暨研究所助理教授）、張永健（中央研究院法律學研究所副研究員）、許育進（中央研究院經濟研究所副研究員）、路愷宜 Ioana Luca（國立臺灣師範大學英語學系副教授）、賴文崧（國立臺灣大學心理學系暨研究所副教授）。

參考網站：http://daais.sinica.edu.tw/chinese/pro_jria.php