揭示TTR-A97S突變導致神經-血管障蔽滲漏與神經發炎的新機制

家族性澱粉樣多發性神經病變 (hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy, ATTRv-PN) 簡稱「類澱粉神經病變」，是周邊神經病變中最嚴重的一種神經退化疾病，在發病後會產生漸進式的四肢無力、感覺喪失、與自主神經失調，通常會在短短幾年間導致死亡。類澱粉神經病變是一種自體顯性的罕見遺傳疾病，肇因於人體內由肝臟製造並經血液運送的轉運蛋白 (Transthyretin, TTR) 基因突變，使得其蛋白產物折疊發生問題，進而促使其自然形成的四聚體解離並轉而堆疊形成類澱粉沈積。在病人的神經組織與器官中可以發現類澱粉沈積，然而突變蛋白是如何引起神經退化至今卻仍是未解之謎，也因此阻礙精準治療策略的開發。在臺灣，高達90%的病患皆是因為TTR蛋白第97個胺基酸由丙氨酸 (alanine, A) 突變為絲胺酸 (serine, S) 所致，簡稱為TTR-A97S，這與歐美以及日本病患大多帶有V30M的突變不一樣，同時臺灣病患的發病時程約為50歲左右，亦較V30M的發病時程為晚。有感維護國人健康的重要性，臺大團隊由謝松蒼教授與同仁，20多年來致力鑽研TTR-A97S的治病機制。

在這項研究中，發現TTR-A97S病人腦脊液的蛋白質升高，並與神經密度有負相關，顯示病人的神經-血管障蔽 (blood-nerve barrier) 有滲漏的現象，因此造成神經退化。觀察病人的細微神經切片內，發現微血管內皮細胞之間的緊密連接 (tight junction) 遭到破壞，因而在血管周圍產生類澱粉沈積，說明神經-血管障蔽因TTR突變蛋白而被破壞，導致TTR突變蛋白滲漏並堆積而成類澱粉。這一滲漏現象進一步導致發炎反應與神經退化。臺大團隊在病人的神經切片內發現大量的巨噬細胞浸潤，其中一部分已經極化成M1巨噬細胞並大量釋放細胞激素，進而促使神經發炎更趨嚴重。相同的神經發炎反應亦在TTR-A97S的基因轉殖小鼠上觀察到，從臨床到動物模式的研究結果，說明TTR突變蛋白誘發神經發炎並造成神經退化，這一新發現的致病機制，也為類澱粉神經病變提供開發新治療策略的方向。

研究成果全文：https://academic.oup.com/brain/article/148/7/2537/7985663?login=true