藥理所教授楊鎧鍵研究團隊發現神經鈣粘蛋白N-Cadherin透過調控β-catenin促進心肌再生 成果榮登Nature Communications

全球約有2,300萬的心臟衰竭病患，以現有方式治療5年存活率仍小於50%，有很大的進步空間。成年人類心臟在受損後無法有效再生修復，是造成心衰預後不佳的重要原因。在低等脊椎動物如斑馬魚及蠑螈與成年哺乳類不同，終期一生心臟皆具有再生能力。特別的是在人類新生兒及新生幼鼠的心臟，即使發生心肌梗塞仍能完全修復再生。證據顯示，哺乳類的心臟的確具有再生潛力，但僅發生在出生後很短暫的時間。透過探索新生及成年小鼠心肌細胞轉錄組(RNAseq)及單細胞轉錄組 (single cell RNAseq) 的分析，楊教授實驗室發現一組與心臟再生高度相關的基因，在斑馬魚心臟再生功能上具演化保守性。利用新生小鼠心肌細胞培養及shRNA篩選實驗，研究團隊找到多個在心肌細胞再生具有潛在重要性的基因，其中一個即為神經鈣粘蛋白N-Cadherin。

N-cadherin在新生小鼠心肌細胞中表現量為成鼠的2至3倍，且隨著年齡增加而漸降低；在新生小鼠受心尖切除損傷的心臟中，發現N-cadherin的表現量在接近受傷區域有顯著的上升；另外，在新生小鼠心肌細胞中降解或抑制N-cadherin後，可以使心肌細胞的增生顯著的下降；而心肌細胞過表達N-cadherin，則會使心肌細胞的增生顯著增加，並伴隨細胞週期相關的蛋白有相應的變化。此外，在人類誘導型多潛能幹細胞所分化的心肌細胞 (hiPSC-CM) 敲低N-cadherin，也可以觀察到心肌細胞的增生及細胞週期的基因有顯著的下降，說明N-cadherin不論是在小鼠或是人類的心肌細胞都具有影響增生的功能。

在機轉方面，團隊發現N-cadherin透過C端與β-catenin結合，使心肌細胞中β-catenin的蛋白穩定性及表現量上升，在受損傷後Wnt訊息傳遞刺激時能大量活化，入核調控心肌細胞複製增生相關基因表現，促進心肌再生。在心肌細胞中專一性剔除N-cadherin，會阻礙新生小鼠心臟再生修復；在成鼠心臟以AAV9載體進行心肌專一性過表達N-cadherin，則能有效使成鼠心肌細胞重新啟動細胞週期，進行複製增生，並改善心肌梗塞後的心臟功能，改善心臟衰竭。未來可望利用調控N-Cadherin表現量及活性，作為心肌梗塞及心衰竭患者的新型治療。這項研究工作最重要的執行者為藥理所碩士班畢業生曾意軒及博士後研究員蔡亦為，其他共同作者為藥理所游閔亦，許芸嘉，宋瑋倫及吳育碩博士。

本研究成果已於2025年1月21日發表於Nature Communications期刊：https://www.nature.com/articles/s41467-025-56216-y